报告时间：10月12日，周一，下午15:30-16:30

报告地点：浙江工业大学信息工程学院D533学术报告厅

报告题目：Computational design of transmembrane proteins

报 告 人：卢培龙研究员

报告摘要

The computational design of transmembrane proteins with more than one membrane-spanning region remained a major challenge. Here, we present the design of transmembrane homodimers and tetramers that adopt the target oligomerization state in detergent solution. Crystal structures of the designed dimer and tetramer—a rocket-shaped structure with a wide cytoplasmic base that funnels into eight transmembrane helices—are very close to the design models. More interestingly, we have successfully designed two hexameric and octameric transmembrane protein pores formed by two concentric rings of ɑ-helices. Patch clamp electrophysiology experiments show that a hexameric 12-helix transmembrane pore expressed in insect cells allows passage of ions across the membrane with selectivity for potassium over sodium. An octameric 16-helix transmembrane pore, but not the hexameric pore, allows passage of biotinylated Alexa Fluor 488 when incorporated into liposomes using in vitro protein synthesis. A cryo-EM structure of the octameric transmembrane pore fused to helical repeat domains closely matches the design model. The ability to produce structurally well-defined transmembrane channels opens the door to the creation of designer pores and other functional transmembrane proteins for a wide variety of applications.

报告人简介

卢培龙博士主要从事合成生物学、生物物理学、生物化学与计算生物学多学科交叉研究。2009年毕业于中国科学技术大学生命学院，并获得学士学位；博士期间师从施一公教授（中国科学院院士，美国科学院外籍院士），2014年毕业于清华大学生命学院并获得理学博士学位；随后在美国华盛顿大学（西雅图）David Baker教授（美国科学院院士，HHMI）实验室进行博士后研究至今。2019年全职加入西湖大学生命科学学院任特聘研究员（Principle Investigator），组建蛋白质设计/合成生物学实验室。2019年入选《麻省理工科技评论》“35岁以下35人”中国榜单。

卢培龙博士通过计算生物学手段首次实现了多次跨膜蛋白三维结构的精确设计，为设计具有全新结构和全新功能的跨膜蛋白铺平了道路，并可能对疫苗设计，DNA纳米孔测序，人工细胞信号环路设计等重要领域产生深远影响，该工作发表于《Science》杂志，并被新华社报道；在攻读博士期间主要从事重大疾病相关膜蛋白的结构和功能研究，在世界上首次解析了γ-分泌酶复合物的精细三维结构，为理解γ-分泌酶的工作机制以及阿尔兹海默症的发病机理提供了重要线索。该工作以长文形式发表于《Nature》杂志，并入选了“2014年中国十大科技进展新闻”。卢博士带领研究组目前正致力于膜蛋白质相关设计这一多学科交叉领域的研究，主要包括功能性膜蛋白质设计和重大疾病相关膜蛋白质的拮抗蛋白质设计。这些研究将会极大地推动蛋白质设计领域的发展，为人类提供前所未有的新型方法和工具应用于生物医学研究，并在生物技术和生物医药领域有着广阔的科研转化前景，符合“中国制造2025”战略性新型产业发展的重大需求。

代表论文

1. Xu C *, Lu P *#, El Din T, Pei X, Johnson M, Uyeda A, Bick M, Xu Q, Jiang D, Bai H, Reggiano G, Hsia Y, Brunette TJ, Dou J, Ma D, Lynch E, Boyken S, Huang P, Stewart L, DiMaio F, Kollman J, Luisi B, Matsuura T, Catterall W#, Baker D#. Computational Design of Transmembrane Pores. Nature, 2020.

2. Lu P*, Min D, DiMaio F, Wei KY, Vahey MD, Boyken SE, Chen Z, Fallas JA, Ueda G, Sheffler W, Mulligan VK, Xu W, Bowie JU, Baker D. Accurate computational design of multipass transmembrane proteins. Science. 2018; 359(6379):1042-1046.

3. Lu P*, Bai X*, Ma D*, Xie T, Yan C, Sun L, Yang G, Zhao Y, Zhou R, Sheres S, Shi Y. Three-dimensional structure of human γ-secretase. Nature. 2014; 512(7513):166-70.

4. Lu P*, Ma D*, Chen Y, Guo Y, Chen GQ, Deng H, Shi Y. L-glutamine provides acid resistance for Escherichia coli through enzymatic release of ammonia. Cell Res. 2013; 23(5):635-44.

5. Lu P*, Ma D*, Yan C, Gong X, Du M, Shi Y. Structure and mechanism of a eukaryotic transmembrane ascorbate-dependent oxidoreductase. PNAS 2014; 111(5):1813-8.